Als sein Bruder Lincoln (Dominic Purcell) unschuldig zum Tode verurteilt wird, plant Michael Scofield (Wentworth Miller) die unmögliche Flucht. Er lässt sich verhaften, um in dieselbe Haftanstalt zu kommen und mit Lincoln auszubrechen. Der Plan gelingt, doch der Ausbruch war erst der Anfang. Jetzt sind die Brüder die meistgesuchten Männer Amerikas und werden bis über die Grenzen der Vereinigten Staaten hinaus gejagt. Nach einem missglückten Deal landet Michael in Sona, einer berüchtigten Gefängnis-Hölle in Panama, und Lincoln wird freigesprochen.

Doch er lässt nichts unversucht, seinen Bruder Michael zu befreien.

Der harte Weg zur Freiheit ist mit tödlichem Verrat, versteckten Dollarmillionen und einer finsteren Regierungsverschwörung gepflastert. Michael - zusammen mit der Frau, die er liebt, und einer Bande hartgesottener Krimineller - muss es schaffen, die „Company“ zur Strecke zu bringen und vor allem am Leben zu bleiben, bis zu dem Tag, an dem die Flucht endet - für immer.

Man dachte, alles sei schön und zu Ende, doch falsch gedacht. Michael Scofield wird reingelegt und landet in einem Gefängnis in Panama. Aber wer steckt dahinter und was ist der Grund? Nach der sensationelle Flucht der beiden Brüder aus dem Knast in Staffel 1, ist die Company, die das alles eingefädelt hat, auf Scofield aufmerksam geworden. Sie brauchen ihn, damit er einen der Gefangenen findet und mit ihm die Flucht wagt. Als zusätzlichen Anreiz, hat die Company gleich noch Lincoln Burrows Sohn entführt... Prison Break geht spannende weiter... Achtung Suchtgefahr....