Als sein Bruder Lincoln (Dominic Purcell) unschuldig zum Tode verurteilt wird, plant Michael Scofield (Wentworth Miller) die unmögliche Flucht. Er lässt sich verhaften, um in dieselbe Haftanstalt zu kommen und mit Lincoln auszubrechen. Der Plan gelingt, doch der Ausbruch war erst der Anfang. Jetzt sind die Brüder die meistgesuchten Männer Amerikas und werden bis über die Grenzen der Vereinigten Staaten hinaus gejagt. Nach einem missglückten Deal landet Michael in Sona, einer berüchtigten Gefängnis-Hölle in Panama, und Lincoln wird freigesprochen.

Doch er lässt nichts unversucht, seinen Bruder Michael zu befreien.

Der harte Weg zur Freiheit ist mit tödlichem Verrat, versteckten Dollarmillionen und einer finsteren Regierungsverschwörung gepflastert. Michael - zusammen mit der Frau, die er liebt, und einer Bande hartgesottener Krimineller - muss es schaffen, die „Company“ zur Strecke zu bringen und vor allem am Leben zu bleiben, bis zu dem Tag, an dem die Flucht endet - für immer.

Auch diesmal ist es Michael Scofield gelungen aus einem Gefängnis zu fliehen. Er hat es auch geschafft den gesuchten Mitgefangenen zu finden und ihn zu befreien, aber erneut ist die Freiheit den beiden ungleichen Brüdern nicht gewiß. Denn jetzt wollen sie "Die Company" endgültig zur Strecke bringen und suchen nun nach einer Datei mit dem Namen "Scylla". Diese Datei scheint von immenser Bedeutung zu sein, denn sie wird stärker bewacht und geschützt als Fort Knox.

Soviel sei gesagt, das Ende dieser spannenden und zugleich letzten Prison Break Staffel, werden nicht alle Hauptpersonen erleben, aber wen es endgültig erwischt, wird von mir nicht verraten. Also anschauen, denn Spannung ist garantiert.